美国biotech的破产潮就像悬在中国医药投资人头上的达摩克利斯之剑，他们担心这一浪潮是否也将在中国发生，会以何种方式开始，并对自家的被投企业甚至自家机构能不能穿越周期感到迷茫。这种担忧来自，他们没有经历过创新药的周期，如果暴风雨来临，意味着可能要离开这个行业。本期我们将回顾美国biotech这一轮破产潮下发生的故事，以及对于中国biotech的启示。
近日，两则ipo消息将大洋彼岸的医药人连接了起来。
一则是加拿大公司acelyrin登陆纳斯达克，这是自2021年以来*的上市公司之一，市值5.4亿美元；另一则是中国公司科伦博泰通过港交所聆讯即将上市，这是自2022年来首家单次递交过聆讯的biotech，估值超100亿元。
“大家都太需要好消息了！”两公司被业内冀望成为惨淡ipo终结的候选者。
然而现实的残酷不减，美国biotech正在走向有史以来的“破产深渊”，“越来越多的公司正在破产或者等待破产”；而中国上市biotech开始经历不明原因的暴跌，“-20%”搅动着医药人脆弱的情绪。
据bankruptcy data统计，2019年美国生物制药公司破产飙升至11家，占所有破产公司比例飙升至7.5%，此前的十年中这一数字维持在5%以下。到了2023年，见于媒体报道的破产案例几乎每两三周就有一家。
好消息是，jp摩根认为，投资者最糟糕的时期已经过去，无论接下来是否经济衰退。行业更多的观点也倾向于，第三季度会迎来反弹的机会。
美国biotech的破产潮就像悬在中国医药投资人头上的达摩克利斯之剑，他们担心这一浪潮是否也将在中国发生，会以何种方式开始，并对自家的被投企业甚至自家机构能不能穿越周期感到迷茫。这种担忧来自，他们没有经历过创新药的周期，如果暴风雨来临，意味着可能要离开这个行业。
破产带来的影响是不可逆的，对于大多数biotech来说，日子虽然越过越紧张，从过去的紧锣密鼓变成现在的降本增效，但是他们仍然坚守在阵地。本期我们将回顾这一周期下美国biotech经历了什么，有什么被改变了，中国的biotech是否要经历这一历程？
多位受访者认为，中国的一定会经历这个类似的过程。整个行业并不会发生衰退，但个体公司一定会。有部分公司会进入僵尸状态，融不到资也不想关门。直至几年之后被投资者强制回购或清算（未上市公司），或者被退市，低价并购（已上市公司）。
溃败时刻
越是贪婪，就越接近死亡。
在纳斯达克，五年的时间足以用来检验一家公司，并使之从高潮走向死亡。2023年2月，明星公司rubius宣布将进行清算和解散程序。五年前，rubius还在蒸蒸日上，当时人们根本不知道它很快就会崩溃。
这家由著名投资机构flagship于2014年孵化的公司，在2018年上市时创造了当时*的ipo记录。它一直专注于红细胞治疗产品（rct）的开发，曾开发出多个rct候选药物，涉及癌症、自身免疫性疾病、遗传性代谢紊乱等领域。
然而“科学不总是会把我们带到我们所期望的方向，即便会，也不符合我们的时间表。”五年后rubius梦想破灭。由于其产品开发进展缓慢，直到2020年底才启动了*rct候选药物rtx-240在人体中的临床试验。
rubius可能是一个值得警惕的故事，它的特点是在缺乏收入和重要临床数据的早期阶段上市。
无独有偶，数字疗法先驱pear在2021年底登陆纳斯达克时还是风光无限好，估值百亿、被超额认购等诸多光环加持，仅仅一年多时间，轰然倒塌走向破产。
同样在破产名单里的“先驱”们还有codiak们。更多的公司甚至没有走进b轮就终止运营了，flame biosciences、escape bio、coda biotheraptics……名单很长。
seeker和summation bio是最近梦想破碎的biotech中的代表——不是被“卷死”而是苦于没有临床数据，融资困难。“根本等不到投资”。
在一个要求苛刻的市场中，见证一个才华横溢的团队独立将新药推向市场越来越有难度。
summation喊冤，“科学是难以捉摸的，尽管已经尽了*努力而且没有出现错误的执行。”尽管有一名员工表示summation在这轮融资中筹集了6000万美元，但情况仍然无法克服。
这是一家致力于研究非病毒载体的基因疗法biotech，疾病领域主要覆盖中枢神经系统和溶酶体疾病以及肝脏、眼科、肌肉等。诞生在，近几年aav（腺相关病毒）为载体的基因疗法的困顿时期。
值得关注的是，这一系列早期biotech关闭的背后，不乏有third rock 、5am、flagship等风险投资公司的孵化。
实际上，早在2019年危险已经悄悄潜伏。“如果没有疫情，生物技术的这一次下行或许早就开始了。” insciencewetrust bioadvisory创始合伙人唐钧提到，他曾经是华尔街的卖方分析师现在专注于中 美跨境bd交易以及vc投资。
在疫情到来的前夕，2019年的前11个月里，有11家生物制药公司宣布了破产，而过去十年中每年仅有4家。当时有业内专家在接受媒体采访时称，“现在出现了一个转折点，破产数字的增长预示着将有更多公司跌至为零，尤其行业面临越来越大的法律和政治的阻力。”他还表示，经过长达10年的蓬勃发展，新上市的生物技术公司可能难以承受市场的压力，尤其是处于早期阶段的平台性公司。
“市场比之前任何时候都更加无情，当他们再次犯错时，不会像过去那样被给予第二次机会了”。前述投资人表示，这可能是导致破产率上升的一个因素，“以往在我们行业中，你真的看不到很多*失败的人”。
整个市场的趋势也发生了转变。在二级市场，相较于标普500指数持续的上涨，代表生物技术指数的s&p biotechnology指数经历了由涨入跌的过程，至今仍处于“水深火热”状态。
ipo市场则是发行数量骤降，2022年仅有19家，低于过去十年的平均水平（30家）。以及现在的发行“堵塞”。多位受访者透露了一个这样的信息，很多公司正排着队准备在秋季上市。纳斯达克交易所统计的数据是，目前约有50-55家生物制药公司在等待ipo。
值得关注的是，市场越接近波谷期，越是聪明投资者进行收割的契机。尽管有很多公司走近破产边缘，但仍有些公司被竞相抢购。
昆斯治疗(quince therapeutics)是个例子。在一位投资者披露其持有9.98% 的股份几天后，昆斯治疗采取了“毒丸”计划，意在阻止投资者从公开市场积累股票，以防被恶意收购。
毒丸计划在美国的使用相当普遍。当上市公司面临收购威胁时，其董事会启动“股东权利计划”，通过股本结构重组，降低收购方的持股比例或表决权比例，或增加收购成本以减低公司对收购方的吸引力，达到反收购的效果。
不过唐钧并不十分乐观，他认为现在是否已经是底部还很难说，受诸多因素影响，比如宏观上的政治因素和微观上的经济衰退因素等等，“可能还得有段时间的调整”。
高潮时刻：天赐的两年
在2019年之前，生物技术公司其实已经经历了长达近十年的繁荣时期。
那十年中，在纳斯达克上市的中小型生物技术公司的数量翻了一番，同时平均而言，这些上市biotech的市值更高，募集的资本也更多。华尔街知名投行杰富瑞发现，从2010年至今，这些公司的市值翻了一番，研发预算翻了三倍，现金消耗率翻了四倍。
从数据来看，市值2亿美元到50亿美元的biotech，他们每年的烧钱水平已经从2000万美元增加到8000万美元。杰富瑞分析师易迈克将其归因于自由流动的资本、更多的平台公司以及肿瘤领域的市场竞争。
2018年~2019年时，生物技术行业融资规模达到了前所未有的高潮。杰富瑞统计，期间有100家完成了ipo，270家公司完成了上市后的再融资，筹集了数百亿美元的现金。
比如，moderna、rubius、biontech等早期平台公司，这一时期在缺乏利润和重要临床数据的情况下以数十亿美元的估值完成上市。如今来看，只有少数的“宠儿”留下，更多的公司走向令人唏嘘的结局。
原本市场在2019年之后就应该急转直下，但新冠大流行推迟了这一进程。
2020年和2021年更是进入了极度不理性的疯狂时代，疯狂到“你只需要一个邮政编码和一个想法就能获得资金。”
这两年被认为是天赐的两年。根据evaluate pharma统计的ipo发行数据，2020年有76家，2021年有98家通过ipo登陆二级市场。正常来说，一个更健康的ipo市场每年只需要约30家公司上市。而过去10年纳斯达克交易所的平均ipo数量约为25~30家。
期间一种叫spac（特殊目的收购公司）的交易模式开始在生物技术行业流行起来，据统计这两年间通过spac交易上市的公司就有18家，其中不乏有eqrx这样主打商业模式创新的公司，而他们后面多是rtw、ra capital、deerfield capital等新锐资本的身影。连国内康桥资本、弘毅资本都发起设立了专门面向医疗的spac。
不过随之而来的是，这近200家新上市的biotech有许多股价都跌破了发行价。
“这两年纳斯达克交易所上市了很多不该上市的公司，行业必须要去消化这些刚刚ipo的公司，这个消化的过程必然是惨烈的。”唐钧表示，迅速膨胀的ipo规模与每年获批上市的新药数量并不匹配，泡沫就浮现了。
他还列举了一组数据来支撑其观点。从 2010-2019年的十年中，每年新分子实体（nme）和生物许可申请（bla）fda批准的 中位数为40个 ，2010年*为21个 ，2018年最高为59个。
强压之下泡沫终究会破。“我们不需要一个强劲的ipo市场，我们不需要2020年或2021年。”全球知名律所古德温(goodwin)生命科学业务负责人米切尔·布鲁姆表示，“我们更需要一个良好的市场，强大的公司能够上市，交易变得更良好、更成熟，更先进。”
沉淀的果实
多位受访者在总结美国这波生物技术浪潮的底层原因时，将其归结为正常的周期下行所致，任何产业都存在周期，尤其生物技术是对宏观经济最敏感的行业。“biotech是最容易出泡沫的。”
而且在疫情期间，政府、投资者和风险资本纷纷大举投资生物科技领域，寻求抗击新冠的k8体育的解决方案。浩悦资本创始管理合伙人兼首席运营官丁亚猛表示，这导致了一段时间内生物科技公司估值的迅速上涨。很多投资机构迅速将原本和疫情关系不大，甚至“早熟”的公司推向ipo，进一步推高了估值水平。
总体来说，这是美国创新药又一次“去伪存真”的历程、产业升级的过程。
时间是检验biotech价值的*标准。去年8月，中信建投医药对2004-2018年间通过纳斯达克ipo上市的424家biotech/biopharma公司进行分析发现，仅有225家企业仍然存续，占比53.1%；另外接近半数的企业“消失”了，其中有约41.3%（175家）被收购/合并。存续企业中，有84家市值小于1亿美元，占比37.3%；仅有9家市值超过50亿美元，占比4%。
值得关注的是，时间越长企业存续率越低，这424家公司中，2005年和2008年上市的企业几乎没有存续。存续的并且成为biopharma的公司更是寥寥，仅有如alnylam这般在小核酸领域的**。
往后，2009年至今美国生物技术前后经历了三个方向的浪潮：adc进入规模商业化时代、抗体药进入双抗时代、基因细胞治疗浪潮掀起。
沉淀并且完成蜕变的只有moderna（2018年ipo）和biontech（2019年ipo）两家荣获“天机”的mrna企业，以及有重磅产品的argenx（2017年 ipo）。不过相对alnylam来说，这几家“新生代”时间仍然较短并不能下定论。
给中国带来的
所谓甲之蜜糖，乙之砒霜。之于刚刚成长起来的中国生物技术行业，这十年却是一场摸着石头过河的艰难的成长历程，前路正迷茫。
“过去十年是极其不正常的十年。这十年中，资本与生物技术公司都被‘宠’坏了，因为资本从来没有这么便宜过。”唐钧直言。他更担心，诞生在这样一个浮躁环境中的中国创新药，基础薄弱，经不起锤炼。一级市场往往倾向于能够快速ipo的公司，这与一个能够创造巨大临床价值biotech公司的商业计划相矛盾，“生物技术是真正能诠释时间价值的赛道，这一特性也赋能了投资的高门槛”。
现实是，“我们把不正常的时代当成了正常时代，不少人还幻想在不久的将来资本市场会重回几年前的 ‘正常状态’”，唐钧觉得不太理性的情况正在发生。
在这种情况下，疯狂采摘低垂果实的事情出现了——数以百计的pd-1排队、her2 adc为打败ds8201卷出了新高度……而当资本的闸门关上，政策的堤口提高，行业开始出现惨烈的“踩踏”现象：企业为了自救不得不砍掉同质化大三期临床，资本落荒而逃，二级市场“-20%”的下跌历历在目。
尤其当*pd-1被中国药监局拒批时，很多业内人士担心“这是否是从监管端发出来的信号，中国生物技术公司就此走向类似美国‘破产潮’的阶段。”
唐钧认为，中国的创新药企必须经历凤凰涅槃的过程，将人才的资源、资金的资源、临床的资源等等生产要素配置到合适的企业，才可能完成新阶段的跨越。
“中国的biotech必然会经历类似的过程。整个行业并不会发生衰退，但个体公司一定会，甚至是符合一类筛选标准的公司。”丁亚猛列举着个体公司走向衰亡的形式，大体会陷入融资困难——产品开发进度不达预期——无法向潜在投资者交出满意答卷——融资更困难的死循环。这些公司一部分会进入僵尸状态，融不到资也不想关门。直至几年之后被投资者强制回购或清算（未上市公司），或者被退市/低价并购（已上市公司）。在此期间，会经历股票大跌，大规模裁员等情况。
中国的biotech或许已经进入其中了。2022年以来砍管线、裁员已经是常态化操作，更为严重的关厂也三三两两地发生过，以及cxo和biotech的双向互转。今年来这些曾经秘而不宣的事情陆续被曝光，比如药明生基上海临港工厂的调整、老牌cro保诺桑迪亚裁员……恰恰给人一种骇浪将至的压迫感。
接下来，会有谁走向消亡？
在丁亚猛看来，那些产品缺乏创新，开发进度严重滞后，销售业绩严重不达预期或者与事先吹出的“泡泡”相距甚远的公司，必然将走向衰亡之路。因为biotech产品开发时间过长，在产品进入开发阶段时也许还有“创新性”这块遮羞布；但开发过程中若执行力不强，或者遇到意外的困难，导致进度落后，即使原本创新性足够的产品后来也会被越来越多的竞争对手赶上。还有一类公司为了差异化而差异化，设计出的产品更多是“作用机制的不同”，而不是“疗效和安全性的优异”，最终临床并不会买单，导致商业化失败。“符合这两类标准的公司，在美国和中国都有不少。”
有不愿具名的投资人给了一个惊悚的数字，“可能有80%的企业都该死”。
这种“消亡”可能会越来越快地到来。之前经常是一级市场割二级市场的韭菜，这几年来一二级市场倒挂相当严重，一级市场要想喝口汤也很难。现在，一二级市场的投资人已经达成了共识：快速淘汰“该死”公司，将资源还给市场。
在生物科技行业中，从创立阶段开始，经过几轮融资，甚至在ipo之后，总会有一定比例的公司无法从一个阶段过渡到下一个阶段。“这本身就是个适者生存的游戏。”
“公司的ipo只是起点而不是终点，一级和二级市场本来就不应该有这么截然的分界线。”丁亚猛提醒，一级和二级市场投资人各自承担的筛选标准和责任并不全然相同。一级市场的筛选责任是将资源优化配置给技术平台拥有真正创新性的企业，产品立项潜在的将会满足真正未满足临床需求的企业，创始团队具有很强的创业决心和药物开发经验的企业。而二级市场的筛选责任是将资源优化配置给产品数据已经相对清晰，甚至体现出强烈的成长性的销售业绩的biotech。在现有的18a和科创板上市标准下，已经ipo的biotech，其产品必须具有以上的二者特点其中一个，甚至二者兼具。如果在一级市场的筛选已经完成后，二级市场的以上要求没有达到，应该说一级的筛选是不成功的。
但现实情况中，常常是在一级和二级的选择时间点之间的空档，也就是优秀的团队以创新的技术平台，聚焦了真实的临床需求，但由于biotech本身的高度不确定性，也有可能最后没能做出具有优异数据的产品，导致产品无法上市或者销售不理想。“一级和二级市场的筛选机制都有不*之处，但最后都会由二级市场的投资者承担其结果。”
当资本走向完全市场化的过程，biotech更要对“有所为，有所不为”有清晰认知。周期下行带来的不应只有痛苦，更要有成长。首先明确长周期行业要有更长的前瞻性预见性，其次是有前瞻性预见性也要有执行力。“如果立项的时候还处在世界*，但1期做了3年，2期做了3年还没做完。再做下去也意义不大了。科技行业已经完成了从大鱼吃小鱼过渡到快鱼吃慢鱼的转变，biotech也理应如此。”丁亚猛说。
三是对自身和对行业要有恰如其分的清醒认识。所谓“监管意义上的创新药”和“满足真正临床刚需的科学意义上的创新药”是两回事。过往5年有太多的前者自认为是后者。而前者势必被淘汰，后者会被留下。
