2023年过半，如果要从创新药角度做一份总结，什么赛道、哪类药物会是“当红炸子鸡”？答案一定是类药物。
原本用于治疗二型糖尿病的药物，在国内社交媒体上，关于司美格鲁肽的减肥奇效，甚至引发了一股抢药风潮，甚至有人靠伪装成糖尿病人，获取还没有获批减肥适应症的最新药物。
事实上，在减肥方面的奇效，反而引起了大众对glp-1类药物的误解。
一方面，虽然以司美格鲁肽为代表的药物产品让glp-1靶点火爆全球，但它本质属于一种由肠道系统l细胞分泌的肠促胰岛素，在多种复合作用下影响胰岛素分泌，进而影响血糖和消化，产生一系列作用，减肥仅仅是其中之一，其适应症正在向肝病甚至阿尔茨海默症延伸。其全称为glucagon-like peptide-1 receptor agonists, glp-1ra，也就是glp-1胰高血糖素样肽-1受体。
2022年，glp-1市场规模超过胰岛素，领跑整个糖尿病治疗市场。一个数据证明是，使用glp-1类药物的糖尿病患者比重只有9%，但却贡献了31%的市场份额。不过，因为它需要刺激胰岛素分泌才能起效，因此对胰岛功能完全失效的1型糖尿病人不适用。
另一方面，glp-1往往不是单一的应用靶点，根据药智网统计数据，全球glp-1靶点在研管线有184项，其中单靶点、双靶点、三靶点和多靶点的药物数量，分别达到了97项、60项、21项和6项。所谓双靶点和更多靶点，是指glp-1/gip双靶点、glp/gip/gcgr三靶点等多个靶点共同作用机制下的药物。
比如，另一种肠促胰岛素，葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, gip），其实是医疗界发现的*种肠促胰岛素，glp-1是第二种。从现有研究来看，其疗效排序是三靶点大于双靶点大于单靶点，但药物开发难度、落地进度和商业化程度则反过来，由单靶点领衔。
无论如何，glp-1药物自2022年爆发式增长以来，在2023年相继迎来重大突破。药企争相将这块璞玉收入囊中，不仅仅是因为其现有适应症的广大市场，更是因为其管线潜力巨大，堪称“多才多艺”。一场面向高增长领域的追逐战，才刚刚上演。
01 诺和诺德领衔、全球公司追赶，glp-1化身吸金利器
降糖的应用就像“手榴弹”，但减肥让它变成了“核弹头”级别的产品。在这方面，医药界已经按靶点类型和药物开发应用进度，形成三大梯队。
*梯队，诺和诺德，司美格鲁肽（semaglutide），分为糖尿病注射剂型ozempic、口服剂型rybelsus，以及肥胖适应证的wegvoy针剂。
诺和诺德财报显示，2022年其司美格鲁肽产品总销售额达110亿美元左右，2023年一季度销售额为43亿美元左右，glp-1“药王”之姿初显。此外，诺和诺德还拥有一款减重适应证的glp-1产品利拉鲁肽（liraglutide），2022年全球销售额约16亿美元。前者为第二代产品，后者为*代产品。
第二梯队，礼来替尔泊肽（tirzepatide），glp-1/gip双靶点抑制剂。这款药物于2022年5月获fda批准用于成人二型糖尿病。在中国，其三期临床实验结果刚刚公布于《nature medicine》，结果显示中国人群的疗效数据全面超过总人群数据，并明显超越司美格鲁肽。
礼来财报显示，替尔泊肽上市仅仅9个月，销售额便达到4.83亿美元。今年一季度，其销售额更达到5.68亿美元，市场预测其2023年的成绩将突破30亿美元，成为名副其实的glp-1领域的又一棵“摇钱树”。svb securities将其2030年的销售额预估为264亿美元。
因为替尔泊肽的成功，礼来市值已突破4300亿美元，一举超越强生成为全球市值最高的制药企业。这也说明，glp-1所代表的除了销售业绩，还有资本市场的有力认可，千亿级成果正在前方等待后来者摘取。
第三段位，礼来ly3437943（retatrutide），glp-1r/gipr/gcgr三重激动剂，已经于5月末启动三期临床，是*进入该阶段的三靶点激动剂。值得一提的是，它也在6月23日在中国获批肥胖适应症临床实验，其中国开发进度与海外时间差不到一个月，显示出礼来的追赶意愿，以及对中国市场的势在必得。
这是有根据的，因为中国公司也在其中显示了自己的竞争意愿。insight数据库显示，目前国内已有 112 款 glp-1类新药进入临床阶段。仅仅今年上半年，申报临床的项目数量已经达到16个，而2022年全年总共也只有17个。例如，信达生物的glp-1类药物mazdutide已经完成三期临床，华东医药、联邦制药、丽珠集团的司美格鲁肽仿制药进展极快。
由于中国市场同时具有广阔的市场前景，和众多有力的跟进者，这里的glp-1竞争格外激烈。在欧美市场，glp-1已占据市场的20%左右，在中国则仍只有个位数占比。不过，中国市场的年复合增长率达到44%，在超过700亿元的糖尿病药物市场面前，这是一个*吸引力的增速。
不过目前为止，仅诺和诺德一家就占据了中国glp-1市场64.4%的份额，加上礼来，两大巨头既是中国glp-1玩家的目标，也是对手。
一方面，glp-1药物展示了强大的功效。6月27日晚，礼来在2023 ada大会公布了gipr/glp-1r/gcgr多重受体激动剂retatrutide二期临床数据，结果震惊全场。
官方数据显示，83%使用retatrutide（每周12 mg）的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降；而48周后，患者平均体重减轻24.2%，这个数据战胜了礼来自家的替尔泊肽，再度刷新减肥效果的历史纪录。
另一方面，glp-1及其关联靶点已经显示出巨大的前线治疗拓展空间，在多种适应症上都可能产生出人意料的效果，这会极大扩展其生命周期价值。
也是在这方面，glp-1显示出出人意料的“侵略性”，不仅仅在多个用药方向展示潜力，甚至开始威胁到其他领域的药物，让“神药”的招牌又从减肥这个作用往上抬高了几寸。
02 神药遇疯抢：适应症迅速拓展，内卷已经开始
有一个古老的故事，讲的是在淘金热时，有人另辟蹊径，靠卖铲子和饮用水发家致富。但在医药领域，内卷总是以*状态呈现。哪里有黄金，哪里就有数不清的淘金者、卖铲人和卖水者。而历史告诉我们，人多的地方，难免发生拥挤和踩踏。
礼来在公布retatrutide减肥效果的数据时，“顺手”公布了一组让同行后背紧绷的另外一种适应症的二期临床数据：非酒精性脂肪性肝炎(nash)。结果显示，retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。
诙谐之处在于，nash原本也被视作机遇满满的千亿市场，evaluate pharm和弗若斯特沙利文的研究指出，其2025年的全球市场规模即可超过350亿美元，其美国患者数量约有1500万-3000万，中国则有5000万。
但retatrutide作为“跨界药王”的亮相，一下子为其前景蒙上一层阴影。受此消息影响，美股nash药企madrigal、viking、terns均在消息公布后两位数大跌，a股肝病检测龙头福瑞股份6月28日收盘大跌18.21%。
究其原因，glp-1靶点虽然现阶段以糖尿病和减肥效果出彩，但也是nash的重要靶点。glp-1应用范围的扩大，有可能隐喻着脂肪肝市场的消失——不过，更可能出现的是类似于礼来的路线，以glp-1结合其他靶点共同治疗。理解了这一点之后，nash概念股也在第二天迎来反弹。
《中国居民营养与慢性病状况（2020）》报告显示，我国有超过50%的成年人超重或者肥胖。肥胖、糖尿病、心血管等代谢性疾病，本质上相互关联，这是glp-1未来巨大前景的依仗。礼来数据显示，retatrutide对心血管具有明确益处。
但同时，glp-1的发展历史虽然长，突破性应用的时间却很短，作为从人类肠道中来的特殊物质，人类对它的了解并不全面。现阶段，许多问题仍等待业界解答。
例如，欧洲药品管理局（ema）近日指出，glp-1药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险。在行业，辉瑞和阿斯利康均在开发glp-1药物过程中失利，辉瑞放弃了lotiglipron，阿斯利康则接连抛弃glp-1r/gcgr激动剂和glp-1r激动剂azd0186。
下一步，有足够研发能力的药企依然需要关注的是，如何控制用药周期和药物半衰期，增强安全性，以及最重要的，对已经过关的药物提供。
在国内，华东医药的利拉鲁肽肥胖适应症预计于今年内获批；信达生物通过与礼来合作，在国内双线布局玛仕度肽的2型糖尿病和肥胖适应症，全面进入iii期临床阶段，领跑国内赛道；恒瑞医药则在5月披露，两款glp-1双靶点药物进入临床。一场盛大的glp-1供给侧改革已经拉开序幕。
医药领域，研发总是伴随失败的风险。相比之下，一个具有确定性市场的靶点和药物，成为众星捧月的对象也是情理之中。在现有研究中，发源于人体本身的glp-1，至今仍然只展示了想象力的一小部分。在它身后，一个不亚于胰岛素的全新时代，正在加速拉开大幕。
