生物医药的璀璨星空中，抑制剂无疑是最耀眼的那颗星，既照亮了无数肿瘤患者的希望之路，也铸就了k药（keytruda，帕博利珠单抗）的“药王”之路。2023年，k药凭借250亿美元的销售额取代修美乐登顶全球销售“药王”，默沙东也借此力压bms，一举成为肿瘤领域无可争议的新霸主。
在默沙东此前公布的q3财报中，k药延续18%的高增长，共实现营收216.46亿美元，占默沙东总营收的44.6%。对于默沙东而言，其最重要的事情就是进一步延续k药的增长趋势，通过联用的方式抢夺更多的市场，争取在2028年专利悬崖到来前，确立固若金汤的竞争护城河。
然而，势如破竹的k药却在今年遭遇康方生物依沃西单抗（pd-1/vegf双抗）的当头棒喝。在今年世界肺癌大会上，康方生物披露依沃西单抗“头对头”战胜k药的临床数据，成为全球*在单药头对头iii期临床研究中证明疗效显著优于k药的药物。
尽管如此，但业界不少专家却依然双抗的未来趋势持保留态度，直至默沙东从礼新医药引进与依沃西单抗同靶点的lm-299的全球权益，才让业界意识到，原来pd-1/vegf双抗似乎真有机会颠覆pd-1所形成的市场格局。
01 默沙东终于出手
打败k药的依沃西单抗，是全球*进入临床研究的pd-1/vegf双抗，适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症。
依沃西单抗秉承“单药双靶点”特性，使其阻断肿瘤微环境中pd-1免疫检查点的同时，还能抑制vegf介导的血管生成，从而切断肿瘤的营养供应和转移途径且具有更高的亲和力。从机制上看，依沃西单抗具备比pd-1单药更佳疗效的潜力。
为了证明依沃西单抗比pd-1疗效更佳，康方生物在2022年11月启动了依沃西单抗单药对比k药单药一线治疗pd-l1表达阳性（pd-l1 tps≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（nsclc）的注册性iii期临床研究，并以随访两年的pfs结果作为主要终点。也正是这项实验，验证了依沃西单抗的价值。
早在今年5月31日，康方生物就发布了一则最新临床进展：依沃西单抗单药对比k药iii期临床达到无进展生存期（pfs）的主要研究终点。并在随后9月的2024世界肺癌大会上，公布了挑战k药iii期临床harmoni-2数据。
数据显示，在意向治疗人群（itt）中，依沃西单药相较于k药显著延长了患者无进展生存期（pfs），显著降低患者疾病进展死亡风险。具体而言，ak112组和k药组的mpfs（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；pfs hr（风险比）为0.51（p＜0.0001），即相较k药，ak112组疾病进展死亡风险降低达49%。
图：harmoni-2研究数据，来源：康方生物
这意味着依沃西单抗成为全球*且*在iii期单药“头对头”临床研究中打败了k药的药物。
可对于康方生物的数据，默沙东并未给出足够的重视，其首席医学官eliav barr在2024年美国临床肿瘤学会（asco）会议上公开表示，依沃西单抗可能是另一种治疗选择，这对患者来说是个好消息。但问题是，默沙东也做过很多k药联用vegf抑制剂的肺癌研究，其中很多临床都取得了pfs阳性的结果，但难以在总生存期（os）实现。
或许也正是因为默沙东的“嘴硬”，让很多人对依沃西单抗依然存疑，但随着默沙东的主动布局，让依沃西单抗的价值得到了“官方认证”。
11月14日，默沙东宣布与礼新医药完成了一笔总金额达33亿美元的bd交易。默沙东将以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款的价格，获得开发、制造和商业化礼新医药lm-299的全球*许可，而lm-299正是一款靶向pd-1/vegf的双特异性抗体，目前正在中国进行i期试验，处于患者招募阶段。
5.88亿美元的首付款，甚至比康方生物依沃西单抗当年的5亿美元还要多，足以跻身中国药企bd首付款前五，从这足以看出默沙东对于pd-1/vegf靶点的重视。
图：中国创新药bd首付款排名，来源：锦缎研究院
或许pd-1/vegf靶点尚未全面“头对头”战胜k药，可从默沙东的实际动作看，它确实选择用真金白银来重磅布局这一新兴靶点。
02 先行者已经布局
默沙东布局pd-1/vegf靶点确有里程碑意义，但其却并非最早布局这一靶点的国际药企。
早在今年8月，美国公司instil bio公司就与宜明昂科达成bd合作，以超20亿美元价格引进后者pd-l1/vegf双抗imm251、ctla-4单抗imm27m两条管线的海外权益。虽然总金额惊人，但两款药物的首付款却仅为0.5亿美元，因此并未在行业中引起太大的波澜。
就在默沙东宣布与礼新医药合作的前一天，另一家中国创新药企普米斯宣布与美国biontech公司达成股权收购协议。根据协议条款，biontech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本，此外还将根据约定的条件额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。
普米斯成立于2018年，满打满算也不过仅有6年时间，但却以高达9.5亿美元的“天价”卖身，其背后的原因就在于pd-l1/vegf双抗的价值。在普米斯8个已经进入临床阶段的产品中，今早最快的正是已经进入临床iii期的pd-l1vegf双特异性抗体（pm8002）。
图：普米斯抗体管线，来源：公司k8体育官网
对于biontech而言，其收购普米斯的原因很简单，那就是希望借助pm8002成功切入肿瘤赛道。biontech最为人熟知的还是2020年与辉瑞合作研发的全球*mrna 新冠疫苗bnt162b2，凭借新冠疫苗的成功，biontech成功跻身mnc行列。但在新冠疫苗之外，biontech却并没有太多拿得出手的产品，因此它才会不惜花费重金收购普米斯。
在收购普米斯之前，biontech就在2023年11月，以5500万美元的首付款，以及超10亿美元的开发、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成，获得了普米斯pm8002在全球（大中华区除外）的开发、生产和商业化权利。这次合作也奠定了biontech最终收购普米斯的信任基础。
而让biontech下定决心拿下普米斯的，或许是康方生物ak112与k药头对头成功的iii期数据，让其看到了pd-（l）1/vegf双抗所展现出的潜力。本次交易完成后，biontech不仅获得了包括pm8002在内的普米斯全部候选药物管线，还获得了其双特异性抗体药物开发平台的全部权利，以及其在南通建设的产业化生产基地。
pd-（l）1/vegf靶点的价值正在释放，先行者已经开始布局。
03 双抗接棒pd-1？
pd-1药物的出现让肿瘤治疗从化疗、放疗、靶向治疗进入到免疫治疗时代。
2015年—2023年，全球pd-（l）1的市场规模从15.5亿美元，增长至395.5亿美元，年复合增长率达到51.24%。据qy research统计及预测，pd-（l）1药物的市场仍将保持增长，预计2030年将达到641亿美元，2024—2030年的年复合增长率为7.0%。
一众pd-（l）1产品中，默沙东的k药和bms的o药通过不断拓展适应症，长期占据pd-1药物75%以上的市场份额。尤其是默沙东的k药，如同pd-1药物的图腾，一直引领着行业的发展方向。
不过，从整体来看，pd-（l）1市场确实出现了增长放缓的迹象。尤其是随着o药、k药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，产品价格因竞争下降，市场规模也将受到影响。以临床试验数量来看，pd-（l）1抑制剂相关注册性临床试验数量在整个肿瘤领域中的占比从2018年*的40%，逐年下降到2024年的24%左右。
这些数据表明，pd-（l）1的红利正在慢慢消退。而依沃西单抗“头对头”战胜图腾k药，以及默沙东重磅出击布局pd-1/vegf双抗后，市场的关注点迅速汇聚到pd-（l）1vegf双抗领域，同时也开启了一扇通往新竞争舞台的大门。
对于已经布局pd-1或者想要布局pd-1的企业而言，pd-（l）1/vegf双抗可能是他们又一次新的竞争机会。尤其是当前国内pd-1市场竞争已十分激烈，除已有16款pd-（l）1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于iii期临床阶段。
相比之下，pd-（l）1/vegf的竞争则没有那么激烈。据不完全统计，目前在研的国产pd-(l)1/vegf双抗共有17款，4款处于临床ii期，3款处于临床iii期，3款处于临床i期。进展较快的包括：荣昌生物rc148、天士力圆祥b1962、三生制药ssgj-707、宜明昂科imm2510、礼新医药lm-299、明慧医药mhb039a、神州细胞sctb14等。
图：国产pd-(l)1/vegf双抗管线概况，来源：招银国际
尽管依沃西单抗“头对头”战胜k药仍有争议，但默沙东重磅布局pd-1/vegf双抗却是不争的事实，极有可能引起产业对于pd-（l）1/vegf靶点关注度的提升。按照目前跨国药企纷纷到中国“扫货”的趋势来看，其他几款pd-（l）1/vegf双抗也有望成为下一个重磅交易的对象。
pd-(l)1/vegf双抗全面接棒pd-1？这种趋势或许已经开始了。
